Vào ngày 15 tháng 11 năm 2020, các công việc chuẩn bị trước khi ra mắt cuối cùng đã được hoàn tất. Cửa sập của Crew Dragon Resilience đã được đóng vào lúc 22:32 UTC, nhưng đã được mở lại trong thời gian ngắn sau khi áp suất giảm nhẹ được ghi nhận. Khắc phục sự cố xung quanh seal của cửa sập đã dẫn đến việc phát hiện ra một lượng nhỏ các mảnh vỡ vật thể lạ (FOD) trong seal. Cửa sập sau đó đã được đóng lại và những người điều khiển sứ mệnh tiến hành đếm ngược. Không có thêm lo ngại nào được ghi nhận và vào ngày 16 tháng 11 năm 2020 lúc 00:27:17 UTC, Resilience đã được dỡ bỏ thành công. Tên lửa đẩy giai đoạn đầu Falcon 9 của nó là SN B1061 đã hạ cánh xuống tàu bay không người lái tự hành "Just Read the Instructions".[6] Các phi hành gia đã đi vào quỹ đạo ổn định sau khoảng 9 phút. Đối với nhiệm vụ này, phi hành đoàn đã chọn một món đồ chơi sang trọng của Baby Yoda từ The Mandalorian làm chỉ số Zero-G.[25] Phi hành đoàn được đánh thức vào ngày thứ hai của chuyến bay với bài "In the Air Tonight" của Phil Collins.[26]

Resilience được gắn kết vào Bộ điều hợp Gắn kết Quốc tế (IDA) trên mô-đun Harmony vào ngày 17 tháng 11 năm 2020 lúc 04:01 UTC.[2] Trong suốt quá trình thực hiện sứ mệnh, bốn phi hành gia sẽ sống và làm việc cùng với ba phi hành gia của sứ mệnh Soyuz MS-17. Cùng với nhau, hai nhiệm vụ sẽ tạo thành ISS Expedition 64. Giả định lịch trình luân chuyển của phi hành đoàn ISS thường xuyên được tuân thủ, phi hành đoàn sẽ chuyển sang Expedition 65 sau sự khởi hành của Soyuz MS-17, hiện được lên kế hoạch vào tháng 4 năm 2021.

Phạm vi của ISS Expedition 64 Russian Spacewalk # 47 (Sergey Ryzhikov, Sergey Kud-Sverchkov; đi bộ ngoài không gian dự kiến bắt đầu lúc 14:30 UTC và sẽ kéo dài khoảng sáu giờ).[27]